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张岩课题组Nature发文揭示快乐神经递质受体的工作机制

编辑:林海燕 来源:基础医学系 时间:2021年03月25日 访问次数:10  源地址

在我们的大脑中,威尼斯会员注册网址:有一种快乐神经递质——5-羟色胺(又称血清素,5-HT),它帮助我们感受愉悦、放松和自信,让我们产生满足感和幸福感。5-羟色胺能调节我们的认知与情感,当它的含量升高时,我们会感到愉快;当它的含量下降时,我们则会感觉焦虑、沮丧,甚至产生抑郁症。5-羟色胺的大部分生理功能是由细胞膜上的G蛋白偶联受体(GPCR)介导的,在人体中,有12种5-羟色胺G蛋白偶联受体,这些受体是治疗精神分裂症、抑郁症、偏头痛等疾病的重要药物靶标。科学家们长期致力于5-羟色胺家族受体的结构与功能研究,但是由于技术的困难性,大部分5-羟色胺家族受体的结构未能得到解析。目前关于5-羟色胺家族受体的功能机制研究还存在三大科学问题亟待攻克:第一,5-羟色胺受体与其他膜受体一样受到细胞膜上的磷脂和胆固醇的调节,但是目前还尚不清楚这些分子是如何调节它们的生理功能的;第二,很多5-羟色胺受体都存在组成性激活,即没有激动剂结合时依然存在一定活性,但这种激活机制未知;第三,作为多种药物的靶点,5-羟色胺受体与不同药物结合的分子机制仍未知。
       2021年3月24日,浙江大学基础医学院张岩研究员团队联合中国科学院上海药物研究所徐华强/蒋轶团队,历经多年攻关,共同在Nature杂志上发表了最新研究成果“Structural insights into the lipid and ligand regulation of serotonin receptors”,这项工作成功实现该领域的多个技术突破,成功解析了三个不同种类的5-羟色胺受体的五个结构,回答了如上三大科学问题。该工作揭示了磷脂PI4P(PtdIns4P)和胆固醇如何调节受体的功能,以及药物阿立哌唑(Aripiprazole)如何识别5-羟色胺受体。阿立哌唑是临床用于治疗精神分裂症的一线用药,同时被用于治疗抑郁症、双相障碍、自闭症等重要精神类疾病。

图4. 5-HT1A、5-HT1D和5-HT1E受体配体识别选择性的分子机制

综上,本研究首次解析了未结合配体的5-HT1A受体,以及5-HT1A、5-HT1D和5-HT1E受体与小分子配体或治疗药物及其Gi蛋白复合物的5个近原子分辨率冷冻电镜结构。结合基于结构的功能分析,本研究首次阐述了PtdIns4P和胆固醇分子在5-HT受体的配体识别和G蛋白偶联中的关键作用,并揭示了5-HT受体的组成性激活机制,以及包括抗精神分裂治疗药物阿立哌唑在内的配体选择性识别5-HT受体亚型的分子机制。
      血清素、多巴胺、内啡肽,是人类快乐最重要的三种物质。张岩团队近期连续发表了三篇关于多巴胺及其受体的结构功能研究工作(Cell 2021, Molecular Cell 2021, Cell Research 2021),连同本次工作,研究团队为我们打开了通往幸福快乐的大门!
      浙江大学基础医学院博士生张会冰和博士后毛春友、上海药物研究所与浙江大学基础医学院联合培养博士生徐沛雨、上海药物研究所与上海科技大学联合培养博士生黄思婕、美国温安洛研究所X. Edward Zhou和上海药物研究所程曦副研究员为本文共同第一作者。浙江大学基础医学院为第一完成单位。


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